北京時間4月12日凌晨，歐聯杯1/4決賽首回合4場全部結束，利物浦0-3慘敗亞特蘭大，勒沃庫森2-0戰勝西漢姆聯，羅馬1-0掀翻AC米蘭，本菲卡2-1擊敗馬賽，上演瘋狂一夜。
利物浦0-3亞特蘭大
這是兩隊繼2020-21賽季歐冠小組賽之後再度交手，當時利物浦主場0-2輸給過亞特蘭大，本場比賽迎來複仇機會。
開場僅僅2分鐘，利物浦險些丟球，帕薩利奇推射被凱萊赫神勇擋出。第3分鐘，努涅斯小角度打門被撲出。第14分鐘，努涅斯單刀機會推射打偏錯失良機。第26分鐘，埃利奧特兜射打在橫樑和立柱上彈出。
利物浦久攻不下之後，被亞特蘭大抓住機會先下一城。第37分鐘，薩帕科斯塔倒三角助攻斯卡馬卡推射破門，比分1-0領先，半場補時階段，庫普梅納斯單刀射門被凱萊赫封堵，亞特蘭大差點擴大比分。
下半場利物浦繼續沒有找到“射門靴”，還被亞特蘭大再進一球。第60分鐘，德凱特拉雷傳中助攻斯卡馬卡凌空掃射破門完成雙響，幫助亞特蘭大2-0擴大比分。第83分鐘，帕薩利奇補射破門，幫助亞特蘭大3-0鎖定勝局，已經一隻腳踏上四強的打門，利物浦也是瀕臨出局。
勒沃庫森2-0西漢姆聯
這是兩隊歷史上首次交手，比起西漢姆聯，勒沃庫森本賽季至今保持不敗，有機會衝擊賽季三冠王。
上半場，雙方均未破門，勒沃庫森場面佔優情況下久攻不下。下半場最後時刻，勒沃庫森接管了比賽，第83分鐘，霍夫曼打破僵局，第91分鐘，博尼費斯鎖定勝局，幫助藥廠2-0戰勝西漢姆聯，豪取各項賽事42場不敗，戰績為37勝5平，也是一隻腳踏進四強的打門。
AC米蘭0-1羅馬
這是兩隊首次在歐戰賽場上交鋒，本賽季兩隊在聯賽，米蘭主客場雙殺羅馬之後，直接導致了穆里尼奧的下課。
開場前10分鐘，羅馬攻勢很猛，迪巴拉、佩萊格里尼射門同樣打飛。第10分鐘，賴因德斯一腳低射被撲出。第17分鐘，迪巴拉開出角球，助攻曼奇尼頭球破門，幫助羅馬1-0領先。第37分鐘，沙拉維一腳低射被撲出，盧卡庫補射被防守球員搶先解圍。
下半場，米蘭久攻不下，最終還是0-1輸給羅馬，後者回到主場打平即可晉級四強。
本菲卡2-1馬賽
這是昔日歐冠冠軍之間的對決，兩隊此前唯一一次交手也是歐聯杯，當時2010年，本菲卡兩回合面對馬賽取得一勝一平。
上半場第16分鐘，滕斯泰特助攻拉法-席爾瓦破門得分，幫助本菲卡1-0領先。下半場第52分鐘，迪馬利亞帶球推進後分球，內雷斯橫敲門前，助攻迪馬利亞推射破門，本菲卡2-0擴大比分。第67分鐘，奧巴梅揚幫助馬賽扳回一城。